4. sezonun finalinden sonra 6 ay geçmiştir. Michael, listesindeki adamların peşine düşmüştür.

CIA'deki yeni işi ile Miami'deki normal hayatını sürdürmeye çalışan Michael, bir grup kayıp kızın Birleşik Devletler'e yasa dışı şekilde getirildiklerini öğrenir.

Dul bir kadını tedirgin eden tefecinin peşine düşmek için Michael'dan yardım isteyen Nate, Miami'ye gelir.

Barry'nin kardeşi bir bilgisayar sunucusuna saldırmakla itham edilir. Ekip gerçek korsanın peşine düşüp, onun adını temize çıkartmaya çalışacaktır.

Michael bir cinayet soruşturmasıyla ilgilenmektedir. Ekibin geri kalanıysa, eski bir ordu nişancısına yardım etmeye çalışır.

Michael, Max'in katilinin izini sürmeye devam eder. Sam ise bir uyuşturucu ticaretçisinin peşindedir.

Michael ve Sam, bir çocuğu babasından korumaya çalışmaktadır. Fiona ve Jesse ise, Max'in gizemini çözebilecek bir ipucu peşindedir.

Michael ve Jesse özel bir görev için Karayip Adalarına giderler. Ancak orada onları bir tuzak beklemektedir.

Michael ve Sam sözde kendisini öldürmeye yönelik bombayı yapan savaş suçlusunu sorgularken, Fiona ve Jesse de eski iş ortağından intikam almak isteyen kişiye yardım ederler.

Jesse, Michael 'dan bir casus ekibini sabote etmesini ister, oysa onların bir rehin almayı planladıklarından haberi yoktur. Bu arada Sam ve Fi eski bir arkadaşa yönelirler.

Michael'i hedef alan katil Tavian'ı ele geçirmek için Sam ve Jesse yardım alırlar. Bu arada Michael ve Fi CIA için evli bir çift rolü üstlenirler.

Larry, Max'i katil zanlısı sayılamaktan son anda kurtulan Michael'den İngiltere Konsolosluğu'na sızmak için yardım ister

Anson, Michael'ı bir bilgisayar korsanını kaçırmaya zorlar, Oswald, bilgisayarındaki tüm dosyaları silen bir virüs yaratmıştır. Ancak o virüsün peşinde olan sadece Anson değildir.

Sam ve Fi, Anson'un bir sırrını çözmeğe çalışırlar, bu arada Michael çocukluk arkadaşını öldüren bir çete reisini tutuklayabilmek için bir silah satıcısı rolünü üstlenmiştir.

Sam ve Jesse Afrikalı bir savaş mafyasının kaçırıp, yeni bir silah yapmaya zorladığı adamı kurtarmaya uğraşırken, Michael ve Fi Madeline'nin yeni erkek arkadaşını araştırırlar

Fi ve Jesse Anson'un parasını yeni bir hesaba nakletmek için Karayip'lere yollanmıştır. Bu arada Michael ve Anson bir Rus casus tarafından izlenen Sam'a yardım etmektedirler.

Michael, Vaughn'dan Anson'la ilgili yanıtlar aramaktayken, ekibin yeri kalanı Jesse'in arkadaşına yardım etmektedirler.

Anson Michael'den çalıştığı CIA ekibini yakmasını istemiştir. Sabrı biten Fi, Michael'ın Anson'a olan borcunu artık tümüyle bitirmek için harekete geçer.